第二部的《蜘蛛侠》，彼得成长青春期褪去，对于刚步入社会的彼得，在生活感情事业以及作为超级英雄上，都面临着更多的难题。

彼得自从自我阉割和MJ的感情后，继续过着打工人和蜘蛛侠的日子，生活略显窘迫。

自己兼职当着披萨外卖结果送餐晚点被炒鱿鱼，而他又不得不继续出卖蜘蛛侠照片让JJJ给自己抹黑。

由于打工太多还要做蜘蛛侠，导致自己大学课程也赶不上，在挂科和挂科之间徘徊。

晚上彼得带着疲惫的身躯回到家，居然连自己的生日都忘记，好友MJ和哈利来为他庆生，哈利还对彼得知情蜘蛛侠真实身份有些不爽，但哈利依然视彼得为自己的家人，得知彼得要做奥拓博士的研究论文，并用自己公司的关系，引荐彼得去见奥托博士。

彼得见到偶像奥托博士很是开心，奥托博士是一位彬彬有礼，一心想要造福人类干一番大事业的人。

奥托博士此时正在研制核聚合机器，该机器可以提供无限能源，但彼得依然对机器的稳定性提出担心和质疑，但奥托博士信心爆棚，认为核聚合运行一定天衣无缝。

告别奥托博士，彼得去观看MJ主演的话剧，但中途遇到劫匪彼得只能临时加班，换装蜘蛛侠帮助警察一起抓拿罪犯，而造成的结果当然是剧院演出已经开始无法进入，彼得只能傻等到演出结束去找MJ，当MJ出来时，彼得却发现MJ已经有了男友，彼得只能黯然伤神，此时正好一辆响着警笛的警车飞驰而过，彼得又要加班了。

就在彼得换装蜘蛛侠准备抓拿歹徒时，他突然无法射出蛛丝，从高楼间坠落，他爬起来接着尝试射了几次，依然无力成功射出。

第二天核聚合就迎来测试，各界人士前来观看包括彼得和金主哈利。

奥托博士为了操作核聚合释放能量，还专门研制了一套AI机械爪，嵌套到自己的脊椎和小脑，并用晶片来抑制AI机械爪的反噬控制。

在正式操作核聚合的过程中，大家仔细看那关键元素上的形状是不是...没事，奥托博士成功激活能量球，但很快能量球不受控制，开始吸食周围的金属物质，原本此时关掉电闸还来得及，但把毕生心血都投入该项目的奥托博士不死心，认为这一切都还在控制范围内。

彼得换装蜘蛛侠想阻止，却被奥托博士用机械爪拦下，实验室门窗玻璃被震碎，碎片砸向了奥托博士的爱妻。

奥托博士这时也被能量球电击舞动到麻痹失去意识，抑制AI机械爪的晶片损毁。

之后奥托博士被送往医院，医生需要切断机械爪，就在这时机械爪意识觉醒大开杀戒，带着刚苏醒的奥托博士逃离现场。

奥托博士回到已经损毁的实验室，看着残破的一切想起亡妻和自毁的人生生无可恋，就在想要跳河自尽之时，机械爪意识吞噬了奥托博士的意识，奥托博士变成了章鱼博士，他想要重建核聚合机器，完成这一小目标首先需要资金也就是抢银行。

噢对了，章鱼博士这名字是号角日报一名员工起的，JJJ占为己有，原本还想用奇异博士，但这名字已经被占用，这也算是最早和《英雄无归》联动的台词了吧。

第二天在银行彼得和婶婶正好去贷款，章鱼博士就跑到金库抢金币，彼得换装蜘蛛侠和章鱼博士交锋。

章鱼博士被打到街区被警察围堵，于是抓住婶婶当人质逃离，蜘蛛侠怎能放过穷追不舍，最后为了先救婶婶让章鱼博士趁机逃离。

到了晚上彼得变回号角日报摄影师身份，还要去一场JJJ从月球归来的儿子举办的派对晚宴，全纽约的上层名流齐聚一堂，正当晚宴主角约翰登场时，旁边挽着的却是MJ。

以为这就是彼得当晚最失意的时刻了吗并没有，喝多的哈利借着酒劲，痛骂彼得不愿意告诉他蜘蛛侠到底是谁，还当众扇彼得巴掌。

还没完，就在彼得还没缓过神，约翰宣布他已经向MJ求婚成功。

又以为这就是最落寞的吗，还没结束，伤心欲绝的彼得换装蜘蛛侠，在城市楼宇间射着蛛丝荡着秋千，似乎彼得只剩下蜘蛛侠的光环了。

但突然彼得又射不出蛛丝了，重重摔在街角旮旯，彼得尝试攀爬墙壁时，再次把屁股摔平。

之后彼得去找了医生，医生没发现任何彼得身体的问题，并认为这是心理问题导致的射不出，爬不动，跳不起。

晚上彼得彻夜难眠，脑子里想起了班叔“能力越大责任越大”的名言，蜘蛛侠的身份把彼得的个人生活搞得一团糟，以至于到最后什么都没剩下。

这天晚上，彼得决定，把蜘蛛侠的衣服扔进垃圾桶，做回普通人。

于是，彼得做回那位走路也能平地摔的近视眼大男孩，上课不迟到踊跃回答，还有时间修理自己的自行车，做着家庭作业，看到警车不再跟过去，甚至看到歹徒光天化日打劫也扭头就走。

更重要的是，彼得终于准时去看了一场MJ的话剧，演出结束后，彼得也坦然表白，希望一切可以重头再来，但MJ认为已经太迟，一切都为时已晚。

另一边号角日报从回收员那拿到了彼得丢弃的蜘蛛侠服装，JJJ又可以拿蜘蛛侠下岗来做文章，关键是JJJ也如愿以偿的穿上了蜘蛛侠的战服，所以这是爱之深恨之切吗？

某日婶婶和彼得去拜祭班叔，婶婶再次聊起班叔死的冤枉，彼得也鼓起了勇气，告诉婶婶当晚实情，是他故意对歹徒视而不见，才间接导致了班叔的死。

婶婶听罢十分震惊，一言不发起身回房间不想面对彼得。

章鱼博士这边更为强大的核聚合已经成型，就差最稀缺昂贵的氚元素，该元素只有哈利有，晚上章鱼博士就光临哈利寒舍，逼着哈利给他元素。

哈利和章鱼博士谈条件，把蜘蛛侠抓到，就把元素给他。

彼得收到婶婶因经济困难搬家的消息回到婶婶家，婶婶并没有怪罪于彼得，并告诉彼得，每个人其实都有做英雄的潜质，但做英雄往往有时候要牺牲小我，放弃珍爱的东西。

彼得被婶婶的话重新燃起做回蜘蛛侠的尝试，但可惜彼得还是不射蛛丝，从高楼坠下。

这时MJ婚期将近，MJ找到彼得，想要最后确认彼得是否真的改变了，现在悔婚和彼得在一起还来得及。

但彼得正好又再为重做蜘蛛侠做准备，彼得又不得不再次残忍选择了断掉儿女情长拒绝MJ。

MJ实在受不了彼得这样悠游寡断，直接了当说，吻我！

就在这时一辆车被扔进咖啡馆，章鱼博士绑架走MJ，逼着彼得找到蜘蛛侠。

章鱼博士带走MJ后，彼得从废墟中爆出来，眼睛也不再近视，此时的他已经非常清楚，他又可以射出蛛丝了。

彼得飞速跑到号角日报拿回蜘蛛装重新上阵，和章鱼博士在纽约街头混战，一直打到一列轻轨列车上，章鱼博士为了削弱蜘蛛侠，让列车加速失控往前冲，蜘蛛侠为了救下整列车的乘客，利用蛛丝牵制住列车，自己则站在车头用尽全力，蜘蛛装都被撑破。

最后彼得成功阻停了列车，自己也累得晕厥，就在彼得要从车头坠落时，众乘客把彼得小心翼翼扶起，并接力把彼得举回列车，等彼得醒来后，看到众人都感激得看着他，虽然彼得已经没了蜘蛛侠头套，不过众乘客安慰彼得无需担心自己样貌被曝光，没有人会把彼得身份说出去。

但事情远未结束，章鱼博士过来捡便宜，精疲力竭的彼得被众人保护着，但显然大家都不是章鱼博士的对手，彼得被章鱼博士带去了哈利的寒舍。

哈利给了章鱼博士想要的氚元素，而躺在曾经死去父亲的位置，现在是被绑着的蜘蛛侠，哈利揭开面具一睹蜘蛛侠真容，没曾想正是自己的好友彼得。

哈利不敢相信自己的眼睛，但彼得没时间做太多解释，立刻动身前往实验室救MJ。

与此同时章鱼博士用氚元素再次造了能量球，蜘蛛侠过来救MJ，和章鱼博士再来一局厮杀。

打斗过程中蜘蛛侠为了救MJ分散精力处于下风，关键时刻蜘蛛侠再次用电缆做盾牌，让章鱼博士梅开二度接受电疗。

电疗后奥托博士短暂恢复理智但很快又被机械爪控制，彼得用奥托博士曾经教他的话，让奥托博士夺回了意识控制。

奥托博士需要为自己犯下的错负责，他最后选择拆掉支架，和能量球坠入河底。

MJ这时也看清了蜘蛛侠的样貌，MJ也明白了彼得的一番苦心。

MJ婚礼当天，婚纱肯定是要穿的，但婚就不结了，新郎直接祭绿天，MJ穿着婚纱跑到彼得的豪宅，决定和彼得在一起。

就在这时彼得收听到有歹徒的警方对讲信息，MJ点点头，彼得飞出窗外。

另一边哈利还在对彼得就是蜘蛛侠挣扎，一边是杀父之仇，一边是兄弟之情。

而这时绿魔的声音阴魂不散在房间回响，哈利意外打开了一间密室，里面放着绿魔的各种装备。